El actual campeón Novak Djokovic sufrió una gran sorpresa en el US Open al ser derrotado por Alexei Popyrin, poniendo fin a su aspiración de obtener su 25° título de Grand Slam. El australiano Popyrin venció a Djokovic por 6-4, 6-4, 2-6, 6-4 en la tercera ronda del torneo en Flushing Meadows. Djokovic admitió que llegó a Nueva York sin sentirse fresco mental y físicamente después de ganar la medalla de oro en los Juegos Olímpicos de París a principios de ese mes.
Alexei Popyrin, quien previamente había perdido ante Djokovic en el Abierto de Australia y en Wimbledon este año, se mostró emocionado al obtener su primera victoria contra el serbio en un torneo importante. El australiano levantó los brazos en señal de triunfo al llegar a los octavos de final del US Open. Djokovic, por su parte, sufrió una actuación inusualmente descuidada con 14 dobles faltas, un récord para él en un partido de Grand Slam, mientras que su oponente de 25 años conectó 50 tiros ganadores durante el encuentro.
La derrota de Djokovic se sumó a la eliminación sorpresiva del campeón de 2022, Carlos Alcaraz, quien llegó al US Open como el favorito del torneo tras ganar Roland Garros y Wimbledon. Alcaraz fue eliminado por Botic van de Zandschulp, 74º del ranking, por 6-1, 7-5, 6-4 en la tercera ronda del torneo. Esta es apenas la tercera vez en la era Open que dos de los tres primeros cabezas de serie masculinos del US Open caen antes de la cuarta ronda, habiéndose dado previamente en 1973 y 2000.